Архив статей журнала
На протяжении многих лет рак рассматривался как такое же универсальное заболевание, как инфекционное, метаболическое или генетическое. С момента признания открытия вируса саркомы Рауса широкое распространение получила концепция вирусного происхождения опухолей. Впоследствии выяснилось, что раковые заболевания характеризуются высоким уровнем нестабильности генома, которая связана с повышенной частотой мутаций, вызываемых как онкогенными вирусами, так и различными канцерогенными факторами. Мутационная теория оставалась основной парадигмой, объясняющей канцерогенез, обусловленный мутациями ДНК. Однако еще много лет назад предполагалось, что опухолевый фенотип вполне может сформироваться также и за счет эпигенетических изменений. Исследования, проведенные за последние годы, продемонстрировали важность эпигенетических механизмов на различных стадиях развития рака, что явилось основанием для признания эпигенетической дисрегуляции при раке ключевым фактором злокачественности. Эпигенетические изменения модифицируют хроматин и механизмы, влияющие на регуляцию генов без изменения последовательности нуклеотидов в ДНК. Эти механизмы, включая широкий круг процессов, таких как метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов и регуляция, опосредованная некодирующими РНК, модулируют биологические события, которые имеют решающее значение для развития рака. Многие из признаков рака (злокачественное самообновление, блокада дифференцировки, уклонение от гибели клеток и тканевая инвазия) находятся под глубоким влиянием изменений в эпигеноме. Растущее количество фактических данных свидетельствует о том, что механизмы эпигенетической модификации, нарушенные при раке, могут быть мишенями при лечении онкозаболеваний.
Обратимое метилирование мРНК - модификация N6-метиладенозина (m6A) - оказывает влияние почти на все стадии ее метаболизма. Динамические и обратимые процессы регулируются «записывающими» m6A-метилтрансферазами, «стирающими» m6A-деметилазами и «считывающими» m6A-связывающими белками. Эти регуляторы распознают, добавляют или удаляют сайты, модифицированные m6A, соответствующим образом изменяя биологические процессы. m6A присутствует во многих мРНК, кодируемых генами, связанными с заболеваниями человека, в том числе онкологическими. Роль модификации m6A мРНК в возникновении опухоли и ее прогрессии связана главным образом с активацией экспрессии онкогенов и подавлением экспрессии генов опухолевой супрессии. В зависимости от уровня метилирования аденозина, экспрессии и активности соответствующих ферментов эта модификация мРНК может приводить как к активации, так и к торможению роста опухоли. Показано участие m6A совместно с другими эпигенетическими модификациями в регуляции возникновения, развития и прогрессии опухоли, в частности в ангиогенезе. Молекулярный механизм действия метилтрансферазы METTL3 является возможной мишенью для диагностики и лечения онкологических заболеваний, что важно для практической медицины. Об этом говорит влияние на рост опухоли ингибиторов METTL3 и ангиогенеза, показавших эффективность при некоторых типах опухолей.