В последние годы проблема экономической безопасности существенно обострилась. Одной из угроз экономической безопасности является чрезмерная дифференциация регионов страны по уровню их социально-экономического развития. Эта дифференциация делает неоднородным экономическое пространство страны. Соответствующая угроза экономической безопасности требует нейтрализации. Ключевой вопрос при этом - выбор метода оценки уровня дифференциации. В статье анализируются методические приемы, используемые для оценки региональной дифференциации. Показано, что они не только различаются, но также могут давать противоречивые результаты при применении. Выявлена необходимость унификации и комплексирования подходов в оценке региональной дифференциации в контексте обеспечения экономической безопасности. Эти рекомендации могут быть учтены при реализации экономической политики как на федеральном, так и на региональном уровне.